Антитела к гамма интерферону

Чтобы защитить организм человека от повреждающего действия патогенных возбудителей – вирусов, в иммунной системе существует механизм, обеспечивающий борьбу с инфекционными болезнями. Он представляет собой выработку клетками, например, Т-лимфоцитами, специальных веществ, одним из которых является гамма-интерферон. Образуясь в иммунной системе, соединение играет роль клеточной защиты. Почему оно так важно, как образуется, и по какому принципу осуществляет целостность нашего организма – на эти вопросы мы получим ответы в данной статье.

Химическое строение и получение

Основа вещества – это гликопротеид – пептид, связанный с углеводом. Биохимиками выделены две его формы, отличающиеся аминокислотным составом первого и 139 мономера в полипептидной цепи. Они носят названия гамма-интерферон 1а и 2а. Средняя молекулярная масса составляет порядка 20 – 25 кДа. Образуются в ответ на проникновение в ткани и клетки патогенных агентов, представленных вирусными частицами. В искусственных условиях вещество получают методами биотехнологии и генной инженерии с использованием штаммов бактерий кишечной палочки, плазмида которых содержит ген человеческого интерферона. Такой гамма-интерферон называют рекомбинантным, он входит в состав препаратов: "Иммунерон", "Ингарон", "Иммунномакс".

Механизм иммунных реакций

Появление в организме чужеродных вирулентных возбудителей всегда сопровождается системой защитных процессов, одним из которых является воспаление. Оно служит маркером, сигнализирующим о начале как самого заболевания, так и ответной реакции клеток на антигены возбудителя. Возникает комплекс взаимодействий между элементами инфицированной ткани или органа. В его основе лежат вещества, продуцируемые клетками лимфоидной ткани: цитокины (лимфокины). Например, гамма-интерферон человека, интерлейкин 2 посредством мембранных взаимодействий принуждают еще не инфицированные клетки начать синтез антител, и, по сути, являются сигнальными белками. Рассмотрим их подробнее.

Свойства лимфокинов

В 6 паре хромосом человека расположен локус, содержащий набор генов, несущих информацию об антигенных свойствах цитоплазматической мембраны и других клеточных органелл: ядра, митохондрий и т.д. Сами лимфокины не способны прямо влиять на антигены вирусов, зато быстро передают информацию о присутствии чужеродных веществ от одной клетки к другой. Например, рецептор антигена клеток-хелперов и Т-лимфоцитов TOR индуцирует внутриклеточный сигнал, активируя два специальных белка. В дальнейшем в лимфоидной ткани усиливается процесс митотического деления – пролиферации, и клеточный иммунитет значительно возрастает. Как и другие лимфокины, гамма-интерферон препятствует процессам транскрипции вирусной нуклеиновой кислоты, а также угнетает механизм сборки белковых молекул патогенного возбудителя. Можно сказать, что белковые соединения, рассматриваемые нами, являются основой гуморального иммунитета.

Как работает иммунная система

Вилочковая железа, лимфатические узлы, небные миндалины, аппендикс – это места образования лимфоцитов. Защитные клетки вырабатывают антитела, ингибирующие развитие в организме заразного начала. На первых этапах своего развития клетки иммунной системы, называемые наивными, не могут отслеживать чужеродные антигены, бактерии и вирусы. Они должны созреть и стать иммуннокомпетентными – это происходит в тимусе. Система организма, вырабатывающая как сами защитные клетки: макрофаги, Т-лимфоциты, клетки-киллеры, так и различные виды гамма- интерферона, подконтрольна высшим корковым центрам головного мозга.

Ее деятельность также регулируется надпочечниками, гипофизом и гипоталамусом. Психоэмоциональные расстройства, нерациональное питание и вредные привычки снижают иммунные реакции организма, особенно часто это происходит на фоне хронического стресса. Так как ответная реакция организма является результатом действия всех его систем, то любое нарушение гомеостаза чревато иммунными сбоями и ухудшением здоровья.

Антитела к гамма-интерферону человека

В медицинской практике в качестве профилактического и лечебного средства применяют вещества, содержащие защитные белки, полученные иммунизацией животных рекомбинантным интерфероном. Молекулы антител осаждают из кровяной сыворотки, очищают и используют как противовирусный лекарственный препарат. Он способен усиливать активность собственных защитных соединений организма, например, гамма-глобулинов, а также уменьшать симптомы респираторных инфекций: насморк и заложенность носа, кашель.

Терапевтический эффект интерферона

Защитный гликопротеин тормозит размножение вирусов и стимулирует ферменты клетки, например, аденилатсинтетазу и протеинкиназу, обеспечивающие подавление синтеза нуклеиновой кислоты и белков оболочки вируса. Вещество обладает способностью влиять на чувствительность мембранных клеточных протеинов к лимфокинам, т. е. является иммунномодулятором. Гамма-интерферон для детей и взрослых применяется для профилактики и лечения гриппа и респираторных инфекций, при положительной пробе на наличие в организме палочки Коха. Лечебное средство выпускается в форме таблеток, мазей, свечей и инъекций.

Применение лекарственного препарата, назначенного врачом, у детей можно начинать с 6 месяцев, учитывая отсутствие у ребенка аллергических реакций и серьезных патологий сердечно-сосудистой системы. Противопоказанием к лечению женщин является аллергия и беременность. Современные препараты, особенно применяемые в педиатрии, содержат рекомбинантный защитный белок с высокой степенью очистки и полным отсутствием полипептидных фрагментов.

Опубликовано в журнале:

«Инфекционные болезни » № 3, т. 10, 2010

А.В.Горелов 1 , А.А.Плоскирева 1 , Н.Х.Тхакушинова 1,2
1 Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва;
2 Специализированная клиническая детская инфекционная больница, Краснодар

В статье приведены результаты двухцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности индуктора интерферона, содержащего антитела к гамма-интерферону в релиз-активной форме (Анаферон детский), в терапии острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей. Показана клиническая и санирующая эффективность Анаферона детского, проявляющаяся в сокращении выраженности и продолжительности основных симптомов заболевания, в более быстрой элиминации вируса, а также в снижении риска внутрибольничного инфицирования.
Ключевые слова: Анаферон детский, антитела к гамма-интерферону, индуктор интерферонов, острая кишечная инфекция, дети, релиз-активная форма, элиминация вирусов, этиотропная терапия

A clinico-virological evaluation of the effectiveness of an interferon inductor containing antibodies to gamma-interferon in a release-active form in therapy of acute viral enteric infections

Читайте также:  Мила тест на овуляцию

A.V.Gorelov 1 , A.A.Ploskireva 1 , N.Kh.Tkhakushinova 1,2
1 Central Research Institute of Epidemiology, Federal Supervision Service for Consumer Rights Protection and People’s Welfare, Moscow;
2 Specialized Clinical Pediatric Infectious Hospital, Krasnodar

The article presents the results of a two-center randomized double blind placebo-controlled study to evaluate the effectiveness of an interferon inductor containing antibodies to gamma-interferon in a release-active form (Anaferon for children) in therapy of acute enteric infections of viral etiology in children. The clinical and sanitizing effectiveness of Anaferon for children is shown, which is manifested in a less severe and shorter period of the major symptoms of disease, in a faster elimination of virus, and also in a decreased risk for hospital-acquired infection.
Key words: Anaferon for children, antibodies to gamma-interferon, interferon inductor, acute enteric infection, children, release-active form, virus elimination, etiotropic therapy

Эпидемиологическая ситуация в мире и в нашей стране по ряду инфекционных болезней продолжает оставаться неустойчивой, в том числе по заболеваемости острыми кишечными инфекциями. Так, за период с января по декабрь 2011 г. по сравнению с аналогичным периодом 2010 г. в Российской Федерации зафиксировано снижение общей заболеваемости брюшным тифом на 21,7%, бактериальной дизентерией – на 21,9%, острыми кишечными инфекциями установленной этиологии – на 4,4%, острыми кишечными инфекциями неустановленной этиологии – на 12,9%. Вместе с тем, заболеваемость другими сальмонеллезными инфекциями в январе 2012 г. возросла и составила 2,3 случая на 100 тыс. населения против 1,91 за 2011 г., при этом 46% случаев сальмонеллеза было диагностировано у детей [1].

Детское население, в целом, является наиболее поражаемым контингентом в отношении заболеваемости острыми кишечными инфекциями (ОКИ). Так, среди ОКИ с установленной этиологией 80% случаев приходится на пациентов младше 14 лет, а среди ОКИ неустановленной этиологии на долю детей приходится 59% [1].

В этиологической структуре ОКИ у детей в настоящее время произошли существенные изменения, так, повсеместно в мире преобладают вирусные диареи, лидирующим патогенным агентом являются ротавирусы. По данным ВОЗ, большая часть детей в течение первых 5 лет жизни вне зависимости от места жительства и социальных факторов переносит ротавирусный гастроэнтерит, при этом на долю пациентов в возрасте младше 2 лет приходится значительная доля. Ротавирусная инфекция служит причиной госпитализации 30-54% детей по поводу острой диареи. Ротавирусы являются также одной из ведущих причин внутрибольничного инфицирования и вызывают заболевание в среднем в 27% случаев госпитализации в развитых и 32% – в развивающихся странах [2]. Данное обстоятельство определяется, прежде всего, доказанной высокой контагиозностью возбудителя и особенностями путей его передачи. Основной путь передачи ротавируса – фекально-оральный, хотя истинная доля респираторного (воздушно-капельного) пути передачи до настоящего момента не уточнена. Пациенты, больные ротавирусной инфекцией, выделяют в окружающую среду более 10 млрд вирусных частиц на 1 г (мл) фекалий, а привести к заражению другого человека может незначительное количество вируса (10 бляшкообразующих единиц на мл) [3-7]. Не менее значимым является и то, что ротавирусы могут длительное время сохранять жизнеспособность в условиях пониженной влажности и довольно устойчивы к мылу и дезинфектантам [5, 7]. После перенесенной инфекции и купирования клинической симптоматики выделение вируса сохраняется в течение периода от 4-7 до 30-70 сут [3]. Элиминация возбудителей наиболее распространенных ОКИ вирусной природы (Rotavirus, Norovirus) за среднее время госпитализации незначительна и составляет порядка 10%, в отличие от бактериальных патогенов (Shigella spp., Salmonella spp., Campylobacter spp.), у которых этот показатель колеблется от 37 до 100% [8].

Особую актуальность приобретает в настоящее время вспышечная заболеваемость ОКИ. Так, по данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, в 2011 г. продолжилась тенденция к увеличению числа вспышек инфекционных и паразитарных болезней в Российской Федерации, сложившаяся в последние 3 года [9]. При этом наибольшая часть выявленных очагов инфекционных заболеваний приходилась на детские учреждения: детские сады, школы, интернаты, летние лагеря (89,2% случаев или 2382 очага), а число пострадавших детей составило 38 460 человек (90,5% от всех заболевших). В прошедшем году на долю ОКИ вирусной этиологии пришлось около 30% от числа всех эпидемических очагов.

Не менее значимую проблему современного здравоохранения страны представляют собой внутрибольничные инфекции.

Наиболее часто возбудителями внутрибольничных ОКИ также являются ротавирусы и норовирусы. В последние годы наметилась также негативная тенденция – более чем в два раза выросло число случаев внутрибольничных инфекций сочетанной этиологии за среднее время госпитализации [8].

При обсуждении формы, течения и исходов ОКИ следует признать, что неблагоприятные исходы при острых кишечных вирусных инфекциях связаны с развитием тяжелых форм, которые особенно часто наблюдаются у детей раннего возраста и обусловлены быстрым нарастанием эксикоза, развитием метаболического ацидоза, незрелостью иммунной системы организма. Проведенные ранее исследования показали, что в остром периоде ОКИ у детей отмечается изменение широкого спектра иммунологических реакций. Так, характерной особенностью иммунопатогенеза ОКИ различной этиологии у детей является снижение местного иммунитета, проявляющееся уменьшением секреторного иммуноглобулина А (sIgA). Помимо этого, отмечается активное повышение продукции провоспалительных цитокинов, изменение интерферонового статуса за счет снижения уровня интерферонов, уменьшения показателей спонтанной и индуцированной продукции интерферонов вне зависимости от возраста, типа диареи и тяжести заболевания [10, 11].

При ОКИ вирусной этиологии, в частности при ротавирусной инфекции, основными механизмами иммунопатогенеза являются снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, дисбаланс в продукции иммуноглобулинов (Ig) (дефицит IgA и IgG, повышение IgM в сыворотке крови), уменьшение числа Т-лимфоцитов (CD3 + , CD4 + ) и В-лимфоцитов, снижение активности комплемента [10, 12-14].

Читайте также:  Сводит мышцы на ногах во время сна

Таким образом, развитие транзиторного дисбаланса иммунного гомеостаза у детей в остром периоде ОКИ вирусной этиологии и высокий риск внутрибольничного инфицирования обуславливают включение в комплексную терапию данных заболеваний препаратов, обладающих комбинированной противовирусной и иммуномодулирующей активностью.

Препаратами выбора в терапии ОКИ вирусной этиологии у детей могут быть иммуномодуляторы, в частности, индукторы интерферонов. По мнению Р.М.Хаитова с соавт.: «Для того чтобы тот или иной лекарственный препарат мог быть отнесен к группе иммуномодуляторов, должна быть доказана его способность изменять иммунологическую реактивность в зависимости от ее исходного состояния, т.е. препарат должен повышать пониженные и(или) понижать повышенные, т.е. регулировать и приводить к норме патологически измененные показатели иммунитета» [15].

В настоящее время одним из перспективных отечественных иммунотропных препаратов является индуктор эндогенных интерферонов – Анаферон детский (ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», Россия). Данный препарат в качестве действующего вещества содержит антитела к гамма-интерферону человека (ИФН-γ) в релиз-активной форме 1 . Будучи индуктором ИФН (α и γ), Анаферон оказывает комбинированное действие – этиотропное (непрямое противовирусное) и иммуномодулирующее. Влияние препарата на систему ИФН и иммунную систему проявляется в зависимости от исходного состояния организма и, как правило, реализуется в повышении активности макрофагов и NK-клеток, активации функций и увеличении функциональных резервов Т-эффекторов, Т-хелперов, B-лимфоцитов, а также других клеток, участвующих в иммунном ответе, и в повышении продукции иммуноглобулинов (включая sIgA).

В отличие от классических индукторов ИФН, Анаферон избирательно влияет на продукцию обоих видов ИФН (α и γ ): в остром периоде повышаются все виды продукции, а к периоду реконвалесценции содержание ИФН-α и ИФН-γ в сыворотке и их спонтанная продукция клетками снижаются до нормальных уровней, в то время как способность к индуцированной продукции ИФН (эквивалент синтеза ИФН при контакте с вирусом) повышается, обеспечивая тем самым высокий профилактический потенциал в отношении повторных инфекций [16-20].

Цель исследования – оценка эффективности индуктора ИФН (Анаферона детского) в терапии ОКИ вирусной этиологии у детей.

Пациенты и методы

Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование на базе ДИКБ №5 города Москвы (главный врач Власов Е.В.) и СКДИБ г. Краснодара (главный врач Тхакушинова Н.Х.) в период сезонного подъема заболеваемости (с ноября 2010 г. по апрель 2011 г.). В исследование включались больные ОКИ дети в возрасте от 1 мес до 3 лет, поступившие в профильные стационары в первые двое суток от начала заболевания и имевшие характерные проявления вирусных ОКИ (лихорадка > 37,5°С, частый, жидкий стул, рвота, боли в животе, урчание по ходу кишечника, катаральные симптомы), родители которых выразили информированное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: наличие симптомов, характерных для бактериальной ОКИ, и показаний к антибактериальной терапии, отягощенный преморбидный фон, тяжелая форма заболевания. Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в две группы (по 2 группы в каждом центре). Основную группу составили 46 пациентов (всего в обоих центрах), в составе комплексной терапии которых использовался исследуемый препарат (Анаферон детский), группу сравнения – 42 ребенка (всего в обоих центрах), получавших в составе комплексной терапии препарат плацебо (не отличавшийся по внешним и органолептическим свойствам от активного препарата, но не содержащий активного компонента).

Группы были сопоставимы между собой за исключением применения исследуемого препарата: по полу (процентное соотношение мальчики/девочки в основной группе – 63/37, в группе сравнения – 48/52 соответственно), возрасту пациентов (средний возраст 2,0 ± 0,14 и 1,95 ± 0,17 года соответственно), срокам начала терапии (1,85 ± 0,07 и 1,83 ± 0,06 дней соответственно), а также проводимой комплексной терапии (энтеросорбенты, растворы для пероральной регидратации, пробиотики). Назначение исследуемого препарата/плацебо (в основной и группе сравнения соответственно) осуществлялось в первые сутки начала терапии по схеме: 1-й день – 8 приемов (в течение 2 ч по 1 таблетке каждые 30 мин – 5 приемов, затем по 1 таблетке каждые 3 ч), во 2-5-е сутки – по 1 таблетке 3 раза в день. С учетом того, что возраст участников был меньше 3 лет, непосредственно перед приемом таблетку растворяли в 15 мл питьевой воды, полученный раствор давали выпить ребенку.

Клиническое наблюдение за пациентами сравниваемых групп осуществляли ежедневно. Оценивали следующие показатели: температура тела (2 раза в сутки), масса тела ребенка (1 раз в сутки), кратность и характеристика стула в течение суток, наличие симптомов интоксикации, рвоты, катаральных явлений со стороны верхних и нижних дыхательных путей (ВДП и НДП), показатели работы сердечнососудистой и дыхательных систем и другие клинические данные. Клинико-лабораторное обследование включало в себя рутинные методы диагностики (клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови и другие) и установление этиологии заболевания методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), проводимой на 1-е и 5-е сутки наблюдения за пациентом.

Для оценки эффективности терапии использовались первичные и вторичные критерии. К первичным относились:

  • доля пациентов с нормализацией температуры тела ( 37,0°С) к исходу 1-5-х суток лечения в группах;
  • доля пациентов с прекращением рвоты к исходу 1-5-х суток лечения в группах;
  • доля пациентов с нормализацией кратности стула к исходу 1-5-х суток лечения в группах;
  • доля пациентов с отрицательным результатом ПЦР кала на возбудители ОКИ на 5-е сутки лечения (при условии положительного результата в 1-е сутки лечения) в группах.
Читайте также:  Мрт шейного отдела сколько по времени делают

Вторичными критериями эффективности были выраженность и продолжительность клинических проявлений ОКИ (повышение температуры тела, симптомов интоксикации и катаральных симптомов со стороны ЖКТ и ВДП).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистического пакета Statistica 6.1 (StatSoft, Inc, USA). Использовались методы параметрической (для непрерывных и интервальных переменных) и непараметрической (частотный анализ по категориальным переменным) статистики.

Сравнение групп по качественным признакам (удельный вес пациентов с нормальными показателями) проводилось по критерию χ 2 , а также двустороннему точному тесту Фишера в случае, если значение хотя бы в одной ячейке таблицы сопряженности было меньше 5.

Сравнение двух независимых групп выполнялось с использованием параметрического метода проверки статистических гипотез – t-критерия Стьюдента для независимых выборок и непараметрического метода – критерия Манна-Уитни. Различия показателей считали статистически значимыми при р 37,0°С

96 (44) 88 (37) Рвота 65 (30) 64 (27) Частый стул 80 (37) 81 (34) Снижен аппетит 100 (46) 100 (42) Ринит 39 (18) 48 (20) Кашель 46 (21) 45 (19) Среднее значение
(M±m) Температура тела,°С 38,10 ± 0,09 38,00 ± 0,11 Частота рвоты, раз/сутки 1,80 ± 0,26 1,20 ± 0,17 Частота стула, раз/сутки 4,10 ± 0,48 4,00 ± 0,32

Результаты исследования и их обсуждение

При поступлении основные клинические проявления заболевания в сравниваемых группах были сопоставимы между собой. Так, наличие лихорадки > 37,5°С в группе активного препарата наблюдалось у 44 (96%) детей, а в группе сравнения – у 37 (88%) пациентов, при этом высота лихорадки составила 38,1 ± 0,09 и 38,0 ± 0,11°С соответственно. Рвота наблюдалась у 30 (65%) и 27 (64%) пациентов в группах детей, получавших Анаферон детский или плацебо, а средняя частота рвоты составила 1,8 ± 0,26 и 1,2 ± 0,17 раз/сутки соответственно. Удельный вес пациентов, у которых отмечалось учащение и разжижение стула, в обеих группах был примерно одинаков (37 (80%) пациентов в группе активного препарата против 34 (81%) – в группе плацебо). При этом в основной группе средняя частота жидкого стула составила 4,1 ± 0,48 раз/сутки, а в группе сравнения -4,0 ± 0,32 раз/сутки. По другим клиническим проявлениям заболевания в сравниваемых группах достоверных различий в первые сутки наблюдения также не было зарегистрировано (таблица).

Динамика лихорадочной реакции у пациентов в группах представлена на рис. 1. Как видно из рисунка, наиболее значимые различия в долях пациентов с нормализацией температуры тела наблюдались на 2-3-и сутки терапии: в основной группе у 48% пациентов на 2-е сутки от начала терапии в утренние часы температура тела была в пределах физиологической нормы, в то время как в группе сравнения только у 14% детей было отмечено снижение температуры тела до нормальных значений (р Рис. 1. Доли пациентов с нормализацией температуры тела в динамике в группах сравнения.


Здесь и на рис. 2-5 – достоверные различия между группами при *р Рис. 2. Динамика температурной кривой в группах сравнения.

Рис. 3. Динамика рвоты в сравниваемых группах.

Рис. 4. Динамика появления оформленного стула в сравниваемых группах.

Рис. 5. Динамика восстановления соответствующей возрасту частоты стула в сравниваемых группах на 1-5-е сутки лечения.

Регресс основных клинических симптомов ОКИ также был более быстрым у пациентов основной группы. Так, доля пациентов с наличием рвоты (рис. 3) уже на 2-е сутки терапии была значимо меньшей в основной группе (9%), чем в группе сравнения (24%). На 4-е и 5-е сутки от начала терапии в основной группе пациентов достоверно чаще отмечалась нормализация характера и частоты стула (рис. 4, 5). Динамика исчезновения катаральных симптомов также была более быстрой у пациентов основной группы. Так, на 3-и сутки от начала лечения ринит сохранялся у 24% пациентов основной группы и 37% группы сравнения (р 1 В процессе производства данного лекарственного препарата осуществляется многократное уменьшение концентрации действующего компонента, что приводит к высвобождению особой физико-химической, биологической и фармакологической активности, названной релиз-активностью; форму, содержащую приготовленный таким образом действующий компонент, называют релиз-активной формой [16].

Фармакологическая группа

Условия хранения препарата Антитела к гамма-интерферону человека аффинно очищенные

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Антитела к гамма-интерферону человека аффинно очищенные

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Оставьте свой комментарий

Текущий индекс информационного спроса, ‰

Регистрационные удостоверения Антитела к гамма-интерферону человека аффинно очищенные

  • Р N002822/01

Официальный сайт компании РЛС ® . Главная энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента российского интернета. Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru предоставляет пользователям доступ к инструкциям, ценам и описаниям лекарственных средств, БАДов, медицинских изделий, медицинских приборов и других товаров. Фармакологический справочник включает информацию о составе и форме выпуска, фармакологическом действии, показаниях к применению, противопоказаниях, побочных действиях, взаимодействии лекарств, способе применения лекарственных препаратов, фармацевтических компаниях. Лекарственный справочник содержит цены на лекарства и товары фармацевтического рынка в Москве и других городах России.

Запрещена передача, копирование, распространение информации без разрешения ООО «РЛС-Патент».
При цитировании информационных материалов, опубликованных на страницах сайта www.rlsnet.ru, ссылка на источник информации обязательна.

Еще много интересного

© РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ ® РЛС ® , 2000-2019.

Все права защищены.

Не разрешается коммерческое использование материалов.

Информация предназначена для медицинских специалистов.

Якутина Светлана
Якутина Светлана
Эксперт проекта ProSosudi.ru
Статья помогла вам?
Дайте нам об этом знать - поставьте оценку
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars (No Ratings Yet)
Загрузка...

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *